Os misteriosos desertosas betDNA que cientistas associam a doenças como câncer e Crohn:as bet

Uma das maiores dificuldades é que muitos desses trechosas betDNA se encontram nos chamados desertos genéticos — trechos do genoma que, inicialmente, pareciam não conter nadaas betrelevante, mas apenas "lixo" genético que poderia ser desconsiderado.

Afinal, menosas bet2% do genoma humano é destinado à codificaçãoas betgenes produtoresas betproteínas e grande parte dos 98% restantes não apresenta nenhum significado ou propósito óbvio.

"Você observa, 'oh, aqui está uma associação muito importante que aumenta o riscoas betmuitas doenças diferentes' — mas, quando você realmente examina aquele trechoas betDNA, simplesmente não existe nada ali", explica o médico e cientista James Lee, responsável por um grupoas betpesquisa no Instituto Francis Crick,as betLondres.

Por muitos anos, os desertos genéticos foram uma das áreas mais desconcertantes da ciência médica. Mas os cientistas estão lentamente acumulando informações sobre o seu propósito aparente e por que eles existem.

Recentemente, Lee e seus colegas do Instituto Crick publicaram uma nova pesquisa sobre um deserto genético específico, conhecido como chr21q22.

Os geneticistas conhecem este deserto genético há maisas betuma década, pois ele é associado a pelo menos cinco doenças inflamatórias diferentes. Elas variam desde a doença inflamatória intestinal até uma formaas betartrite espinhal chamada espondilite anquilosante.

Mas decifrar aas betfunção sempre se mostrou um objetivo inatingível.

Os cientistas do Instituto Crick conseguiram demonstrar, pela primeira vez, que o chr21q22 contém um amplificador — um segmentoas betDNA que pode regular genes próximos ou distantes, capazas betacionar a quantidadeas betproteínas produzidas.

Lee se refere a este comportamento como um "dialas betvolume".

Pesquisando mais a fundo, eles descobriram que esse amplificador só é ativoas betcertos glóbulos brancos do sangue, denominados macrófagos. Neles, o amplificador pode aumentar a atividadeas betum gene até então pouco conhecido, chamado ETS2.

Os macrófagos desempenham papel fundamental na limpeza das células mortas e no combate a micro-organismos nocivos. Mas, quando o corpo produz macrófagosas betquantidades excessivas, eles podem causar estragosas betdoenças inflamatórias ou autoimunes, invadindo tecidos afetados e secretando substâncias nocivas que os atacam.

O novo estudo demonstrou que, ao ser estimulado nos macrófagos, o ETS2 amplia virtualmente todas as suas funções inflamatórias. Lee o descreve como "orquestrador centralas betinflamações".

"Sabemos há algum tempo que deveria haver algo no topo da pirâmide instruindo os macrófagos a se comportarem desta forma", explica ele. "Mas nunca soubemos o que seria. O mais interessante é que, se conseguirmos encontrar uma maneiraas betatingi-lo, poderemos ter uma nova formaas bettratar essas doenças."

Mas, se os desertos genéticos são capazesas betcausar tantos danos, por que eles estão no nosso DNA?

Voltando no tempo, os colegasas betLee do Laboratórioas betGenômica Antiga do Instituto Crick conseguiram demonstrar que a mutação causadoraas betdoenças no chr21q22 entrou no genoma humano pela primeira vezas betalgum momento entre 500 mil e um milhãoas betanos atrás.

Esta mudança específica do nosso DNA é tão antiga que estava presente até mesmo no genoma dos neandertais, alémas betalguns ancestrais do Homo sapiens.

Ocorre que o seu propósito original era ajudar o corpo a combater patógenos externos. Afinal, antes da invenção dos antibióticos, poder acionar rapidamente uma reação inflamatória amplificada por meio do ETS2 era extremamente útil.

"Nas primeiras duas horas depoisas betobservar a bactéria, ele aumenta a reação dos seus macrófagos", segundo Lee.

Por isso, o bloqueio completo do ETS2 poderia deixar os pacientes com doença inflamatória intestinal vulneráveis a infecções futuras. Mas Lee afirma que, quandoas betatividade é reduzidaas bet25% a 50%, ele parece ser capazas betoferecer um profundo efeito anti-inflamatório, sem o riscoas betdeixar o paciente excessivamente imunossuprimido.

Esta teoria ainda precisa ser verificadaas betestudos clínicos, mas os pesquisadores demonstraram que os inibidoresas betMEK — uma classeas betsubstânciasas betcombate ao câncer que podem amortecer a sinalizaçãoas betETS2 — são capazesas betreduzir inflamações não apenasas betmacrófagos, mas tambémas betamostras do intestino retiradasas betpessoas com doença inflamatória intestinal.

Aparentemente, esta descoberta representa um novo caminho rumo a uma classe totalmente inovadoraas bettratamentos para pacientes com doença inflamatória intestinal.

"Algumas dessas substâncias inibidorasas betMEK realmente têm efeitos colaterais e o que estamos tentando fazer agora é torná-las mais dirigidas e seguras", explica Lee, "para que, para doenças crônicas como a doença inflamatória intestinal, possamos realmente oferecer aos pacientes um medicamento que consiga interromper o processo inflamatório e, por fim, fazer com que eles se sintam muito melhor."

Agora, os pesquisadoresas betCrick voltamas betatenção para as outras quatro doenças relacionadas ao deserto genético chr21q22. Seu objetivo é observar se a alteração da atividadeas betETS2 também pode ajudar a reduzir o excessoas betinflamação que parece conduzir esta condição.

"Uma das condições mais significativas é uma doença inflamatória do fígado chamada colangite esclerosante primária", segundo Lee.

"Trata-seas betuma doença particularmente desagradável porque pode causar parada hepática, fazendo com que as pessoas precisemas bettransplante. Ela também pode apresentar risco muito mais altoas betcausar câncer do fígado e pode apareceras betpessoas jovens."

"Atualmente, não existe um único medicamento que tenha demonstrado eficácia,as betforma que temos muito pouco a oferecer aos pacientes", explica ele.

Do câncer ao lúpus

Os cientistas também preveem que o estudo dos desertos genéticos irá gerar informações vitais para melhorar a nossa compreensão dos diversos caminhos envolvidos no desenvolvimentoas bettumores.

Como exemplo, os pesquisadores do câncer destacaram um deserto genético chamado 8q24.21, conhecido por contribuir para o câncer do colo do útero, pois o papilomavírus humano (a principal causa da doença) se insere naquela parte do genoma. Com isso, o vírus amplifica um gene chamado Myc, que é um conhecido causadoras betcâncer.

Estudos indicam que a conexão entre o 8q24.21 e o Myc também pode participaras betuma sérieas betcânceres do ovário, mama, próstata e colorretais.

Richard Houlston, do Institutoas betPesquisas sobre o Cânceras betLondres, afirma que diversas variantes genéticas identificadas como colaboradoras para o risco genéticoas betmuitos tipos comunsas betcâncer foram encontradasas betdesertos genéticos. E o conhecimento desses genes alvo irá fornecer oportunidadesas betdescobertaas betmedicamentos e prevenção do câncer.

Mas Houlston destaca que é mais difícil traduzir este conhecimentoas betnovos produtos terapêuticos para o câncer do que para a doença inflamatória intestinal, pois os tumores não são alvos estáticos — eles evoluem continuamente ao longo do tempo.

"Este é o desafio", segundo ele, "pois, no caso da doençaas betCrohn e outras condições intestinais, não há evolução."

James Lee é otimista. Ele acredita que o trabalho do Instituto Crick sobre a doença inflamatória intestinal irá fornecer um modelo para que os pesquisadores possam encontrar novas formasas betentender os caminhos envolvidosas bettodos os tiposas betdoenças autoimunes e inflamatórias.

Os cientistas do instituto agora investigam outros desertos genéticos associados a condições como lúpus, uma doença que faz com que o sistema imunológico lesione os tecidos do corpo, gerando sintomas como cansaço e erupções cutâneas.

Outros centrosas betpesquisaas bettodo o mundo, como a Universidade da Basileia, na Suíça, também examinam como mutações hereditárias isoladas nos desertos genéticos podem gerar doenças genéticas raras.

Três anos atrás, cientistas da Basileia descobriram como uma dessas mutações pode gerar o nascimentoas betbebês com malformações nos membros, devido aos seus efeitos reguladores sobre um gene próximo.

Lee prevê que a compreensão do papel dos desertos genéticos irá, por fim, ajudar a melhorar o processoas betdesenvolvimentoas betmedicamentos, que é notoriamente ineficiente.

"Elaborar novos medicamentos para essas doenças é terrivelmente infrutífero", ele conta. "Apenas cercaas bet10% dos medicamentos que passam por estudos clínicos chegam a ser finalmente aprovados,as betforma que 90% deles fracassam porque não melhoram as condições das pessoas."

"Mas, se você souber que aas betmedicaçãoas betdesenvolvimento, na verdade, está seguindo um caminho sustentado pela genética, a possibilidadeas betque ela seja realmente aprovada é, pelo menos,as bettrês a cinco vezes maior."

Leia a versão original desta reportagem (em inglês) no site BBC Innovation.