De onde vem o câncer e por que não desapareceu com a evolução?:blackjack 888

Como a evolução dos organismos multicelulares abre caminho para o câncer

O câncer afeta todo o reino animal multicelular. A razão é que se tratablackjack 888uma doença ancestral relacionada ao aparecimentoblackjack 888metazoários (animais compostos por várias células, diferentemente dos protozoários que são formados por uma única célula), há maisblackjack 888500 milhõesblackjack 888anos.

O aparecimentoblackjack 888organismos tão complexos exigiu o desenvolvimentoblackjack 888altos níveisblackjack 888cooperação entre a variedadeblackjack 888células que os compõem.

Na verdade, essa cooperação é sustentada por comportamentos complementares e altruístas,blackjack 888particular pela apoptose ou suicídio celular (pelo qual uma célula ativablackjack 888autodestruição ao receber um determinado sinal) e pela renúncia à reprodução direta por parteblackjack 888toda célula que não seja uma célula sexual.

Ou seja, a evolução para entidades multicelulares estáveis ​​foi produzida pela seleçãoblackjack 888adaptações que, por um lado, facilitavam o funcionamento coletivo e, por outro, reprimiam os reflexos unicelulares ancestrais.

O câncer representa uma ruptura dessa cooperação multicelular, seguida pela aquisiçãoblackjack 888adaptações que permitem que essas células "rebeldes" se aperfeiçoemblackjack 888seu próprio modoblackjack 888vida.

Em outras palavras, as células malignas começam a "trapacear".

Podem fazer isso por terem sofrido mutações genéticas (modificações na sequência dos genes) ou epigenéticas (modificações que alteram a expressão dos genes e que, alémblackjack 888transmissíveis, são reversíveis, ao contrário das mutações genéticas), ou ainda ambas, o que confere a elas um valor seletivo mais altoblackjack 888comparação com as célulasblackjack 888comportamento cooperativo.

Pode consistir, por exemplo,blackjack 888vantagensblackjack 888crescimento, multiplicação, etc.

Da mesma forma, é imperativo que as células que carregam essas modificações se situemblackjack 888um microambiente favorável àblackjack 888proliferação.

Se essas "rebeliões celulares" não são suprimidas adequadamente pelos sistemasblackjack 888defesa do corpo (como o sistema imunológico), a abundânciablackjack 888células cancerosas pode aumentar localmente.

A consequência é que os recursos se esgotam e essas células podem iniciar então comportamentos individuais ou coletivosblackjack 888dispersão e colonizaçãoblackjack 888direção a novos órgãos, as conhecidas metástases, responsáveis, lamentavelmente, ​​pela maioria das mortes por câncer.

Dessa forma,blackjack 888poucos meses ou anos, uma única célula cancerosa pode gerar um "ecossistema" complexo e estruturado, o tumor sólido (comparável a um órgão funcional), assim como metástases mais ou menos disseminadas pelo organismo.

Um aspecto intrigante dessa doença consiste no número significativoblackjack 888semelhanças entre os atributos das células cancerosas provenientesblackjack 888diferentes órgãos, indivíduos e até espécies, o que sugere que os processos que acontecemblackjack 888cada caso são semelhantes.

Porém, cada câncer evolui como uma nova entidade, já que, tirando os cânceres transmissíveis mencionados anteriormente, os tumores sempre desaparecem junto com seus hospedeiros, sem transmitir suas inovações genéticas nem fenotípicas.

Então, como explicar essas semelhanças?

Persistência do câncer ao longo do tempo evolutivo

Do pontoblackjack 888vista evolutivo, há duas hipóteses que podem explicar o surgimento do câncer e a semelhançablackjack 888seus atributos.

A teoria do atavismo explica o câncer como um retorno às capacidades anteriores das células, entre as quais se encontra a liberaçãoblackjack 888um mecanismoblackjack 888sobrevivência excelentemente preservado, sempre presenteblackjack 888todas as células eucarióticas e, portanto,blackjack 888todos os organismos multicelulares.

Acredita-se que a seleção desse antigo mecanismo tenha ocorrido durante o período Pré-Cambriano, que começou há 4,55 bilhõesblackjack 888anos e terminou há 540 milhõesblackjack 888anos.

Durante esse período, que viu surgir a vidablackjack 888nosso planeta, as condições ambientais eram muito diferentes dasblackjack 888hoje e, muitas vezes, desfavoráveis.

As forças seletivas que atuavam sobre os organismos unicelulares favoreceram as adaptações para a proliferação celular.

Algumas dessas adaptações, selecionadas ao longo da vida unicelular, permaneceram para sempre presentes, mais ou menos ocultasblackjack 888nossos genomas.

Quandoblackjack 888expressão escapa dos mecanismosblackjack 888controle, começa uma luta entre os traços unicelulares ancestrais e os traços multicelulares atuais — e é aí que pode surgir um câncer.

Além disso, esta hipótese também poderia explicar por que as células cancerosas se adaptam tão bem a ambientes ácidos e pobresblackjack 888oxigênio (anóxicos), uma vez que essas condições eram comuns no período Pré-Cambriano.

A segunda hipótese envolve um processoblackjack 888seleção somática — as células somáticas agrupam todas as célulasblackjack 888um organismo com exceção das células sexuais —, que leva a uma evolução convergente, ou seja, ao aparecimentoblackjack 888traços análogos.

Esta hipótese sugere que o surgimento dos traços celulares que caracterizam as células "traiçoeiras" passa por uma forte seleção cada vez que um novo tumor aparece, independentementeblackjack 888quais sejam as causas imediatas desses traços.

Esses processosblackjack 888seleção somática, ao ocorrerblackjack 888ambientes regidosblackjack 888grande parte pelas mesmas condições ecológicas (como as que reinam dentroblackjack 888organismos multicelulares), levariam a uma evolução convergente.

Isso poderia explicar as semelhanças que observamos por meio da diversidade do câncer. Não podemos esquecer que só vemos cânceres que conseguem se desenvolver, mas não sabemos quantos "candidatos" fracassaram ao não conseguir adquirir as adaptações necessárias no momento certo.

Essas duas hipóteses não são excludentes: o reaparecimentoblackjack 888um mecanismo ancestral pode ser seguido por uma seleção somática que culminablackjack 888uma evolução convergente.

Seja qual for a razão da origem do câncer, há uma questão que permanece sem resposta: se essa doença costuma causar a morte do hospedeiro, por que a seleção natural não foi mais eficazblackjack 888tornar os organismos multicelulares completamente resistentes ao câncer?

Incidênciablackjack 888câncer não é maiorblackjack 888animais grandes

Os mecanismosblackjack 888supressão do câncer são numerosos e complexos. Cada divisão celular pode causar mutações somáticas que alteram os mecanismos genéticos que controlam a proliferação celular, a reparação do DNA e a apoptose, afetando assim o controle do processoblackjack 888formação do câncer (carcinogênese).

Se cada divisão celular envolve uma certa probabilidadeblackjack 888produzir uma mutação cancerígena, o riscoblackjack 888desenvolver câncer deveria serblackjack 888função do númeroblackjack 888divisões celulares ao longo da vidablackjack 888um organismo.

No entanto, as espéciesblackjack 888grande porte e que vivem mais não têm mais câncer do que as pequenas, que vivem menos tempo.

Nas populações naturaisblackjack 888animais, a frequênciablackjack 888câncer varia,blackjack 888geral, entre 0% e 40% para todas as espécies estudadas — e não há relação com a massa corporal.

Em elefantes e camundongos, são observados níveisblackjack 888prevalência bastante semelhantesblackjack 888câncer, apesarblackjack 888os elefantes desenvolverem muito mais divisões celulares ao longoblackjack 888suas vidas do que os camundongos.

Esse fenômeno é conhecido como "paradoxoblackjack 888Peto".

A explicação para esse paradoxo está no fatoblackjack 888que as forças evolutivas selecionaram mecanismosblackjack 888defesa mais eficazes nos animais grandes do que nos pequenos, o que permite reduzir o risco associado ao câncer devido ao aumento do tamanho.

Por exemplo, os elefantes têm vinte cópias do gene supressorblackjack 888tumores TP53, enquanto os humanos dispõemblackjack 888apenas duas.

Encontramos exceções notáveis ​​a essa tendência geral, como o casoblackjack 888espéciesblackjack 888pequeno porte com longevidade fora do normal. Essas espécies também dificilmente desenvolvem câncer.

Um bom exemplo é o do rato-toupeira-pelado (Heterocephalus glaber), uma espécie cujos indivíduos vivem muito tempo (espécie longeva) e não desenvolvem tumores espontâneos, com exceçãoblackjack 888alguns casosblackjack 888câncer detectadosblackjack 888forma circunstancial.

Uma doença que se manifesta tardiamente

Lembremos também que a eficácia das defesas contra o câncer diminui uma vez que os organismos realizam o essencial ablackjack 888reprodução, já que as pressões evolutivas são menores nessa fase da vida.

Essa perdablackjack 888eficácia, junto com o acúmuloblackjack 888mutações ao longo do tempo, explica por que a maioria dos cânceres (mama, próstata, pulmão, pâncreas...) aparece na segunda metade da vida.

Uma das principais implicações evolutivas é que se, a partirblackjack 888uma perspectiva darwiniana, o câncer não é uma preocupação relevante quando se manifesta após a fase reprodutiva, isso também significa que nossas defesas terão sido otimizadas pela seleção natural, para não erradicar sistematicamente os processos oncogênicos, mas para controlá-los enquanto temos capacidade reprodutiva.

No final, essas defesasblackjack 888baixo custo, cujo objetivo é resistir diante dos tumores, acabam sendo mais vantajosas para garantir o sucesso reprodutivo do que como estratégiasblackjack 888erradicação sistemática, que seriam sem dúvida muito mais onerosas.

O sistema imunológico, por exemplo, não trabalha a trocoblackjack 888nada...

Em geral, os seres vivos são regidos por relaçõesblackjack 888compromisso, trade-offs em inglês, o que significa que qualquer investimentoblackjack 888uma função requer uma sérieblackjack 888recursos e energia que não estarão mais disponíveis para outras funções.

Nossas defesas contra doenças, incluindo o câncer, não estão fora dessa regra operacional.

Infelizmente, essas defesasblackjack 888baixo custo contra o câncer acabam se transformandoblackjack 888bombasblackjack 888efeito tardio... Em outras palavras, a lógica darwiniana nem sempre nos leva a resultados que correspondem às nossas expectativas como sociedadeblackjack 888termosblackjack 888saúde!

Embora a maioria das mutações cancerígenas ocorrablackjack 888células somáticas ao longo da vida, há casos rarosblackjack 888câncer causados ​​por mutações hereditárias na linha germinal, aquela que produz células sexuais.

Essas mutações congênitas, às vezes, são mais frequentes do que poderíamos esperar do equilíbrio mutação-seleção.

Este paradoxo pode ser explicado por vários processos evolutivos. Por exemplo, foi sugerido que a seleção natural provavelmente não agirá sobre essas mutações se, mais uma vez, seus efeitos negativos à saúde se manifestarem somente após o término do período reprodutivo.

Por outro lado, é possível recorrer à teoria da pleiotropia antagonista. Essa teoria prevê que certos genes têm efeitos contrários sobre a probabilidadeblackjack 888sobrevivência/reproduçãoblackjack 888acordo com a idade: seus efeitos seriam positivos no início da vida e negativos no restante.

Se o efeito positivo inicial for significativo, é possível que a seleção retenha essa variante genética, mesmo que cause uma doença fatal mais tarde.

Por exemplo, as mulheres que têm uma mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 apresentam um risco significativamente maiorblackjack 888desenvolver câncerblackjack 888mama oublackjack 888ovário, mas essas mutações parecem estar relacionadas com uma fertilidade maior.

Implicaçõesblackjack 888termosblackjack 888tratamento

O câncer, verdadeiro fardo das populações humanas, é antesblackjack 888tudo um fenômeno regido por processos evolutivos, desdeblackjack 888origem na história da vida até seu desenvolvimentoblackjack 888tempo realblackjack 888um paciente.

A tradicional separação entre a oncologia e a biologia evolutiva, portanto, deve desaparecer, uma vez que limita nossa compreensão da complexidade dos processos que culminam na manifestação da doença.

Esta nova perspectiva sobre o câncer pode ser útil para o desenvolvimentoblackjack 888soluções terapêuticas inovadoras que limitem os problemas associados às estratégiasblackjack 888tratamento atualmente disponíveis.

Essas terapiasblackjack 888altas doses, que buscam matar o máximoblackjack 888células malignas, muitas vezes acabam causando a proliferaçãoblackjack 888células resistentes. Por outro lado, a terapia adaptativa, profundamente enraizada na biologia evolutiva, pode ser uma abordagem alternativa.

Essa estratégia consisteblackjack 888reduzir a pressão associada às terapiasblackjack 888altas doses com o objetivoblackjack 888eliminar apenas parte das células cancerosas sensíveis.

Trata-seblackjack 888manter um nível suficienteblackjack 888competição entre as células cancerosas sensíveis e as células cancerosas resistentes, a fimblackjack 888evitar ou limitar a proliferação irrestritablackjack 888células resistentes.

Um problema que não se limita ao ser humano

Até recentemente, a oncologia raramente adotava os conceitos da biologia evolutiva para melhorar a compreensão dos processos malignos.

Da mesma forma, ambientalistas e biólogos evolucionistas dificilmente se interessavam pela existência desses fenômenosblackjack 888suas pesquisas sobre os seres vivos.

Mas as coisas mudam, e o estudo do câncer — ou melhor, dos processos oncogênicos como um todo — na fauna selvagem está despertando um entusiasmo cada vez maior na comunidadeblackjack 888ambientalistas e biólogos evolucionistas.

De fato, hoje, o câncer se mostra claramente como um modelo biológico pertinente para estudar a evolução dos seres vivos, assim como um fenômeno biológico importante para compreender as várias facetas da ecologia das espécies animais e suas consequências no funcionamento dos ecossistemas.

Embora nem sempre evoluam para formas invasivas ou metástases, os processos tumorais são onipresentes nos metazoários e há estudos teóricos que sugerem que, provavelmente, nestes últimos tenham influênciablackjack 888variáveis-chave na ecologia, como os traços da históriablackjack 888vida, as habilidades competitivas, a vulnerabilidade a parasitas e predadores e até mesmo a capacidadeblackjack 888se dispersar.

Esses efeitos são provenientes tanto das consequências patológicas dos tumores quanto dos custos associados ao funcionamento dos mecanismosblackjack 888defesa dos hospedeiros.

Compreender as consequências ecológicas e evolutivas das interações tumor-hospedeiro também se tornou um tópicoblackjack 888pesquisablackjack 888referência na ecologia e na biologia evolutiva nos últimos anos.

Essas questões científicas são ainda mais pertinentes quando praticamente todos os ecossistemas do planeta, especialmente os meios aquáticos, estão contaminados hojeblackjack 888dia por substânciasblackjack 888origem antrópica e, muitas vezes, mutagênicas.

Portanto, é essencial melhorar a compreensão das interações tumor-hospedeiro e seus efeitosblackjack 888cascata dentro das comunidades, a fimblackjack 888prever e antecipar as consequências das atividades humanas no funcionamento dos ecossistemas e na manutenção da biodiversidade.

* Audrey Arnal é pesquisadorablackjack 888pós-doutorado, laboratório MIVEGEC (UMR IRD 224-CNRS 5290 -Universidadeblackjack 888Montpellier, França), Institutoblackjack 888Pesquisa para o Desenvolvimento (IRD).

Benjamin Roche é diretorblackjack 888pesquisa do Institutoblackjack 888Pesquisa para o Desenvolvimento (IRD).

Frédéric Thomas é diretorblackjack 888pesquisa no Centro Nacionalblackjack 888Pesquisa Científica (CNRS), laboratório MIVEGEC (UMR IRD 224-CNRS 5290-Universidadeblackjack 888Montpellier, França).

Este artigo foi publicado originalmente no siteblackjack 888notícias acadêmicas The Conversation e republicado aqui sob uma licença Creative Commons.

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